1. Polymorphismen als Suszeptibilitätsfaktoren für Erkrankungen durch Tabakrauch- Inhaltsstoffe

Mehr als 80 % aller Todesfälle durch Lungenkrebs sind dem Rauchen anzulasten, aber “nur“ 18 % der Gewohnheitsraucher bekommen Lungenkrebs. Hier müssen also Suszeptibilitäts-Faktoren vermutet werden. Zunächst gelang uns die Isolierung und Identifizierung eines seit 1980 (!) gesuchten Enzyms (11b-HSD 1), welches die Detoxifizierung des wichtigsten Tabak-spezifischen Kanzerogens 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) initiiert (Maser et al. 1996). Weiterführende Studien führten zu dem Konzept, daß endogene und exogene Faktoren den Tabakrauch-induzierten Lungenkrebs verstärken können (Maser, 1997; Abb. 1). Interessanterweise scheint dieses Konzept auch den multiplikativen Effekt eines Alkohol-Abusus auf das Lungenkrebsrisiko durch Rauchen zu erklären. Im nächsten Schritt wurde ein kleines Patienten-Kollektiv hinsichtlich der Expression der 11b-HSD 1 auf mRNA-, Protein- und Aktivitäts-Ebene untersucht. Tatsächlich zeigten sich hier interindividuelle Unterschiede in der Expression dieses Enzyms um den Faktor 20 (!) (Soldan et al. 1999).

Im weiteren Verlauf der Studien wurden zusätzlich zur mikrosomalen 11b-HSD 1 verschiedene cytosolische Enzyme isoliert, die die Carbonyl-Reduktion von NNK zu NNAL katalysieren und damit eine wichtige Rolle in der Detoxifizierung dieses Tabakkanzerogens spielen (vgl. auch Punkt 2). Die Enzyme gehören zwei Protein-Superfamilien an, den Kurzkettigen Dehydrogenasen/Reduktasen (SDR = „short-chain dehydrogenases/reductases“) und den Aldo-Keto-Reduktasen (AKR). Die identifizierten Enzyme sind die cytosolische Carbonyl-Reduktase, welche mit der 11b-HSD 1 zu den SDR zählt. Daneben wurden verschiedene AKR identifiziert, nämlich AKR1C1, 1C2 und 1C4. Die AKR 1C Familie wurden früher auch als Dihydrodiol-Dehydrogenasen beschrieben.
Polymorphismen als Suszeptibilitätsfaktoren für Erkrankungen durch Tabakrauch- Inhaltsstoffe(klein)
Abb. 1: Das beim Rauchen aufgenommene Tabak-spezifische Nitrosamin (TSNA) NNK wird entweder durch Cytochrom P450 zu karzinogenen Metaboliten oxidiert, oder durch verschiedene Reduktasen zum weniger giftigen NNAL reduziert und nach anschließender Glucuronidierung über UDP-Glucuronyltransferase (UDPGT) detoxifiziert und ausgeschieden. Alle endogenen (links unten) und exogenen (rechts unten) Faktoren, die die Aktivität der Reduktasen beeinträchtigen, können die Kanzerogenität von NNK fördern. Weitere Abkürzungen: P450 = Cytochrom P450; CR = Carbonyl-Reduktase; AKR = Aldo-Keto-Reduktase.

Neben den biochemischen (Reinigung aus menschlichen Geweben) und analytischen (Darstellung detaillierter Kinetiken) Arbeiten, konzentrieren wir uns in letzter Zeit auch auf molekularbiologische Ansätze. So haben wir die menschliche 11b-HSD 1 erfolgreich in Bakterien-, Hefe-, und Säuger-Zellen überexprimiert. Mit den rekombinant hergestellten Enzymen führen wir Deletions- und Punktmutationen durch, um die Rolle des N-Terminus bei der Verankerungen des Proteins im Endoplasmatischen Retikulum und die katalytisch aktiven Aminosäuren im Reaktionszentrum des Enzyms genauer zu untersuchen. Da die 11ß-HSD 1 auch eine bedeutende physiologische Rolle in der Signalwirkung von Steroiden (Glucocorticoiden) spielt, untersuchen wir auf dieser Enzymebene auch die Wechselwirkungen von xenobiotischen Substraten mit dem Endokrinum („Glucocorticoid-Signalling“).

Ausgewählte Literatur zum Thema :

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4. Maser E: 11ß-Hydroxysteroid dehydrogenase: another steroid metabolizing enzyme involved in detoxification processes.
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