Monitoring von sprengstofftypischen Verbindungen aus Kriegsaltlasten im Meer

Munition im Meer stellt ein bedeutendes Problem für den Gesundheitszustand des Ökosystems Meer dar. Besonders in den letzten Jahren konnten wir jedoch in mehrere nationale wie auch internationale Forschungsprojekten durch die erzielten Ergebnisse die Bedeutung dieser Arbeiten für Mensch und Umwelt in Politik und Öffentlichkeit weiter in den Fokus rücken.mehr

Folgende Projekte zum Thema Munitionsaltlasten in Nord- und Ostsee werden durch das Institut durchgeführt:

Untersuchung der Freisetzung von STV aus gesunkenen Kriegsschiffen in der Nordsee im Rahmen des Interreg Progamms "North Sea Wreck Project" externer Link   GC-MS/MS
   
Partner des Projekt "Umweltmonitoring für die Delaborierung von Munition im Meer" UDEMM“   UDEMM
   
Zeitreihenuntersuchung von Archiv-Muschelproben des Umweltbundesamt auf sprengstofftypische Verbindungen   HPLC
   
Pilotmonitoring in der Lübecker Bucht. Untersuchung von Wasserproben und verschiedener Biota   Mooring
   
Molekulare Toxikologie und Wirkungsmechanismen

 

Oxidativer Stress: enzymatische Detoxifizierung von reaktiven Carbonylverbindungen in einfachen Modellorganismen und im Menschen

Reaktive Carbonylverbindungen können im Körper gebildet werden oder als Fremdstoffe, z. B. mit der Nahrung, aufgenommen werden. Als Elektrophile entfalten sie ihre Schadwirkung indem sie sich an molekulare Zellbestandteile, u. a. Proteine und Enzyme, DNA oder ungesättigte Fettsäuren von Zellmembranen addieren. Wenn die Kapazität der körpereigenen Entgiftungsmechanismen überschritten wird, spricht man von oxidativem Stress. Besonders empfindlich sind in diesem Zusammenhang die Zellen des Nervensystems. Zur Klärung der Rolle von Carbonylreduktasen im Menschen bei der enzymatischen Entgiftung werden Modellorganismen (Bakterien, Daphnien, Säugerzellen) genutzt und die Induktion entsprechender Gene mit molekularbiologischen Methoden untersucht.

Neurodegeneration
Molekulare Regulation der Verwertung von Steroiden als Kohlenstoffquelle durch Comamonas testosteroni

Das Enzym 3-αHydroxysteroid Dehydrogenase (3-αHSD) aus Comamonas testosteroni ist ein Schlüsselenzym des Abbaus von Steroiden im Boden. Es katalysiert die Reduktion an C-3 des Steroidgerüstes und leitet damit dessen komplette Mineralisierung zu CO2 und Wasser ein. Entsprechend könnte es eine wichtige Rolle für die Bioremdiation hormonaktiver Substanzen in der Umwelt spielen. Die genetische Regulation der 3-αHSD aus Comamonas testosteroni, deren Expression durch Testosteron stark induziert wird, wird im Arbeitskreis erforscht.

Steroidabbau
Das Cortisol-aktivierende Enzym 11β-HSD1 an der Schnittstelle zwischen Metabolischem Syndrom und Entzündung

Das Metabolische Syndrom ist gekennzeichnet durch Bluthochdruck, erhöhte Triglyceridgehalte im Blut, Fettleibigkeit und Insulinresistenz. Es ist neben dem Rauchen ein wesentlicher Faktor bei der Erkankung arterieller Gefäße. Als wichtiger Faktor der Pathogenese hat sich das Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) herausgestellt. Die 11β-HSD1 trägt zur intrazellulären Glucocorticoid-Wirkung bei, indem sie inaktives Cortison in seine rezeptoraktive Form Cortisol umwandelt. Durch die immunsuppressive Wirkung von Cortisol greift sie damit auch in das Entzündungsgeschehen ein. Die 11β-HSD1 wurde erstmals aus humaner Leber gereinigt und charakterisiert. Zur Aufklärung ihrer Rolle an der Schnittstelle zwischen Metabolischem Syndrom und Entzündung wurde ihre Expression und Aktivität in verschiedenen Geweben von Maus und Schwein nach Fütterungsstudien in einer interdisziplinären Zusammenarbeit untersucht.

Neurodegeneration
Aldo-Ketoreduktasen und kurzkettige Dehydrogenase-Reduktasen als enzymatischer Schutzmechanismus vor Tabakrauch-induziertem Lungenkrebs.

Zigarettenrauchen ist mit Abstand der größte Risikofaktor bei der Entstehung von Lungenkrebs. Aus der Vielzahl der im Tabakrauch gefundenen Kanzerogene, sticht das NNK (Nicotine-derived Nitrosamine Ketone = 4-Methylnitrosamino-1-(3-pyridyl)-1-butanon) als das vermutlich potenteste davon hervor. NNK ist ein Pro-Kanzerogen, das durch Cytochrom P450-Enzyme aktiviert wird, während es durch Reduktasen entgiftet wird. Der erste Schritt dazu führt über die Reduktion der Carbonylgruppe, katalysiert durch Enzyme der Enzymsuperfamilien der Aldo-keto Reduktasen (AKR) und kurzkettigen Dehydrogenase-Reduktasen (SDR). Sie werden im Institut intensiv durch molekularbiologische und biochemische Methoden untersucht.
Im Menschen sind viele dieser Enzyme an der Modifikaktion von Steroidhormonen beteiligt. Wir konnten zeigen, dass weibliche Sexualhormone Inhibitoren der NNK-Reduktion sind. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, dass unter Zigarettenrauchern Frauen vermutlich ein höheres Risiko haben an Lungenkrebs zu erkranken als Männer.

Mooring
Pluripotente Carbonylreduktasen/Hydroxysteroid-Dehydrogenasen im reduktiven Metabolismus endogener und xenobiotischer Carbonylverbindungen

Während der oxidative Metabolismus von Fremdstoffen, hauptsächlich katalysiert durch Cytochrom P450-Enzyme, schon seit Jahrzehnten untersucht wird, ist die Reduktion als wichtige Phase-I Reaktion zur Initiierung der Ausscheidung erst seit neuerer Zeit Gegenstand der Forschung. Insbesondere Carbonylverbindungen sind Substrate von Reduktasen aus den Enzymsuperfamilien der Aldo-Ketoreduktasen (AKR) und kurzkettigen Dehydrogenase-Reduktasen (SDR). Während die Familie der AKRs knapp 200 Mitglieder (15 im Menschen) zählt, übersteigt die Anzahl der bekannten Mitglieder der SDRs 100.000 (ca. 70 im Menschen). Damit ist letztere die größte Enzymsuperfamilie überhaupt.
Obwohl diese Enzyme ihre physiologischen Substrate mit hoher Effizienz umsetzen, haben sie im Laufe der Evolution eine weitere Rolle als fremdstoffmetabolisierende Enzyme angenommen. Die Charakterisierung der fremdstoffmetabolisierenden Reduktasen ist Gegenstand intensiver Forschung.

Steroidabbau
   
Charakterisierung von Pflanzeninhaltsstoffen als potente Inhibitoren von Reduktasen der SDR- und AKR-Enzymsuperfamilien

SDRs und AKRs spielen bei der Ausscheidung lipophiler Schadstoffe aus dem Körper eine bedeutende Rolle. Gleichzeitig sind einige davon in verschiedenen Krebsarten hochreguliert und dienen u. U. sogar als Tumormarker. Insofern ist man auf der Suche nach selektiven Inhibitoren, die hochregulierte Reduktasen im Tumorgewebe hemmen, die aber nicht gleichzeitig mit der Detoxifizierung von Schadstoffen interferieren. Inhibitoren aus Pflanzen, die vom Menschen konsumiert werden, sind in dieser Hinsicht besonders interessant. Bei vielen Beschwerden haben Pflanzen eine heilende Wirkung, ohne dass der genaue Mechanismus und die relevanten Pflanzeninhaltsstoffe bekannt sind. Im Institut wurden bereits einige Inhibitoren aus Pflanzen charakterisiert, einige davon hemmen AKRs und SDRs in sehr niedrigen Konzentrationen (tight-binding inhibitors).

Steroidabbau